Stress ossidativo
Dr. Nathan Levi


PREVENZIONE CON PIANTE MEDICINALI


Dr. Nathan Levi

 La medicina di quest'inizio millennio, almeno sul piano della ricerca scientifica, appare particolarmente interessata al significato biologico ed alle implicazioni patologiche dello stress ossidativo. Non ci sono più dubbi che esso si associa alle principali patologie croniche dell'adulto, che sono di carattere degenerativo e con un'evoluzione parallela al processo d'invecchiamento. Mi riferisco alle patologie cardiovascolari, metaboliche, neurodegenerative, tumorali, infiammatorie sistemiche o a carico di singoli organi. 

A prima vista sembra di doversi disperdere in territori molto diversi, ma le ipotesi eziopatogenetiche più recenti, che in alcuni settori sono ormai delle certezze, mi semplificano il compito, avendo nello stress ossidativo l'elemento patogenetico comune.
Limitandomi quindi a trattare lo stress ossidativo ed i suoi rimedi, avrò modo di discutere le possibili strategie di prevenzione nei confronti di numerose importanti patologie.

I radicali liberi
 Dobbiamo chiarire innanzi tutto il significato dello stress ossidativo. Nell'organismo sano esiste un equilibrio fra meccanismi ossidativi e difese antiossidative. I responsabili dei processi ossidativi sono i radicali liberi, prodotti prevalentemente nel corso della respirazione cellulare.
Un radicale libero è una molecola che per qualche ragione ha uno o più elettroni spaiati. Questa caratteristica le conferisce un'intrinseca grande reattività chimica, caratteristica ad esempio del radicale superossido (O2.-) o di quello idrossilico (.OH), oppure del radicale ossido nitrico (NO.), capaci tutti di danneggiare le cellule, agendo su vari bersagli, oltre la membrana cellulare, quali mitocondri, nucleo, DNA, proteine ed enzimi vari, e determinando finanche la morte cellulare.

Radical scavengers
 I radicali liberi sono molecole che svolgono anche un ruolo positivo avendo, ad esempio, attività battericida e modulando il processo infiammatorio, fondamentale tappa di difesa. Parlando di stress ossidativo si intende però quella condizione dannosa in cui queste molecole, in eccesso, superano la capacità dell'organismo di neutralizzarle (attività "spazzina" o "scavenger").
Questa capacità è dovuta sia ad una serie di enzimi, quali la superossido dismutasi, la glutatione perossidasi o la catalasi, sia a numerose molecole di produzione endogena, come il glutatione, o introdotte con la dieta, quali i flavonoidi, le vitamine C ed E ed altre ancora. 
Queste sono molecole che hanno la capacità di catturare il radicale libero poiché in grado di accettare l'elettrone spaiato e poi di "distribuirlo". Le più adatte sono le molecole con anelli aromatici, particolarmente quelle con numerosi gruppi ossidrilici come i polifenoli. 

Patologie da stress ossidativo
 Lo stato antiossidante totale del plasma è sotto stretto controllo genetico. Ad esempio nei maschi è inferiore rispetto alle femmine. Ma non c'è dubbio che lo stress ossidativo favorisce (ed è favorito) numerose patologie. Analizziamo prevemente le condizioni patologiche nella cui patogenesi lo stress ossidativo appare rivestire un ruolo importante. 
Gli eventi ossidativi sono esaltati in varie condizioni, quali l'ipossia, l'infiammazione, l'irradiazione da raggi ultravioletti, l'eccesso di alcool e lo stesso, ineluttabile, invecchiamento. 
Nella tabella seguente è riportato un elenco parziale delle patologie in cui è implicato lo stress ossidativo che, come vedete, rappresentano la maggior parte delle malattie croniche significative che affliggono l'adulto. 

Analizziamo ora più da vicino il significato dello stress ossidativo in alcune patologie ed iniziamo dall'aterosclerosi. 
L'aterosclerosi non è considerato più un problema legato soltanto ai livelli plasmatici di colesterolo, buono o cattivo che sia. Certo, la colesterolemia ed i livelli delle lipoproteine vanno tenuti d'occhio, ma dovremmo, e a breve, credo, ne avremo la possibilità pratica, monitorare anche il grado del nostro stress ossidativo. Infatti è accertato che passaggio fondamentale per la formazione dell'ateroma è l'ossidazione delle LDL nell'endotelio vascolare: le LDL ossidate sono fagocitate dai macrofagi a formare le cellule schiumose, macrofagi che sono stati richiamati dalla circolazione nella parete vascolare dalle stesse LDL ossidate. Queste ultime hanno anche un'azione citotossica sull'endotelio che favorisce, attraverso varie tappe, tra cui anche la produzione di radicali liberi di ossigeno, la vasocostrizione e la trombosi. E' evidente che in questo modello gli antiossidanti possono intervenire favorevolmente a vari livelli del processo aterosclerotico 

Le complicanze del diabete sono legate allo stato iperglicemico. Si ritiene probabile che i mediatori tra iperglicemia e complicanze siano proprio i radicali liberi e lo stress ossidativo. Glucosio e proteine tissutali si legherebbero determinando un danno proteico irreversibile con precipitazione delle proteine. A seconda del tessuto e delle proteine interessate in cui avviene questo processo, si determinano complicanze diverse, quali l'ipertensione se sono interessate proteine della parete vascolare, la trombosi se viene danneggiata l'antitrombina, e così via. Questo danno ossidativo non è probabilmente l'unico meccanismo che porta dall'iperglicemia alle complicanze, ma appare certamente rilevante.
La ricerca dell'elisir di lunga vita è in fermento come non mai: cresce una scuola di pensiero, iniziata nel lontano 1956 da Hartman, che addita i radicali liberi come i grandi responsabili dell'invecchiamento. A sostegno di tale ipotesi la ricerca scientifica ci racconta che l'invecchiamento, sia cellulare sia dell'organismo intero in tutte le specie viventi, è accompagnato dall'aumentata produzione di radicali liberi, da una maggior ossidazione del genoma mitocondriale e delle membrane cellulari e dalla diminuzione di quell'importante fattore antiossidante che è il glutatione. Ipotesi nell'ipotesi: il glutatione stesso acquista fama di fattore di longevità.

Ci preme sottolineare che, agli effetti della prevenzione, può avere interesse il cosiddetto invecchiamento difficile, cioè quelle vecchiaie caratterizzate da tutta una serie di patologie vascolari e decadimenti intellettivi. 
A proposito di decadimenti intellettivi è interessante anche l'ipotesi recente, che ruota ancora attorno al glutatione, che considera lo stress ossidativo come momento scatenante di alcune patologie neurodegenerative come la demenza di Alzheimer, il morbo di Parkinson.

Tra tutti gli organi il fegato è sempre apparso il più capriccioso ed incontrollabile. Quando vi si instaura una patologia cronica, alla faccia di tutti gli epatoprotettori, essa sembra seguire il suo imprevedibile decorso. Ora le prime luci iniziano a rischiarare anche questo campo e proprio attraverso la comprensione che in molte epatopatie croniche i "cattivi" sono ancora i radicali liberi: l'alcool, ad esempio, attraverso i prodotti del suo metabolismo, è capace di liberarli e di danneggiare gli epatociti ed anche nell'epatopatia alcolica, così come abbiamo visto nell'invecchiamento e nelle patologie neurodegenerative, ritroviamo il ruolo protettivo del glutatione

Droghe e sostanze antiossidanti
 Da quanto abbiamo visto, è evidente che molte potrebbero essere le occasioni per utilizzare strategie di terapia e soprattutto di prevenzione con antiossidanti. La principale fonte di sostanze antiossidanti a nostra disposizione è la dieta. Essa deve essere parte integrante della strategia antiossidante e merita quindi alcune considerazioni.

DIETA MEDITERRANEA

Non ci sono dubbi sull'utilità preventiva di tumori ed aterosclerosi della cosiddetta dieta mediterranea. Essa è caratterizzata soprattutto dagli alimenti seguenti:

OLIO EXTRAVERGINE DI OLIVA fenoli, squalene, ac. oleico
PESCE PUFA
FARINE INTEGRALI fibre
LEGUMI fibre, vit. E, caroteni, licopene, isoflavoni - soya -
FRUTTA E VERDURA carotenoidi, licopene, vit A, E, C
VINO ROSSO 1-2 bicchieri (resveratrolo)

 

Vitamina E e C
 Abbiamo visto come molecole con anelli aromatici e gruppi ossidrilici, come i polifenoli, sono degli ottimi antiossidanti. Classico esempio di polifenoli è la vitamina E, che è una miscela naturale di tocoferoli e tocotrienoli, in cui predomina l'alfa-tocoferolo.
La vitamina E, risulta utile nella prevenzione della patologia coronarica essendo l'incidenza di quest'ultima inversamente proporzionale ai suoi livelli plasmatici, oppure alla sua supplementazione giornaliera. I livelli plasmatici della vit. E sono inversamente correlati anche all'efficacia del controllo glicemico nel diabete e direttamente alla concentrazione del glutatione. Sono in corso studi sull'efficacia della somministrazione di alte dosi di vitamina E nell'Alzheimer. 

Nell'animale si è osservato che la vitamina E riduce la perdita di memoria da invecchiamento, migliora la performance psico-motoria e riduce il danno ischemico dei neuroni.

Nell'Alzheimer moderato-severo, 2000 mg/die di vit. E permettono un rinvio significativo dell'istituzionalizzazione. Della perdita della capacità di svolgere le attività quotidiane e l'insorgenza della demenza severa e della morte.
La vitamina C, o acido ascorbico, poiché idrosolubile, permette di catturare i radicali liberi "circolanti", cioè prima che arrivino alla membrana cellulare. Questa vitamina ha capacità ossido-riduttiva, è in grado cioè di ossidarsi e quindi di fungere da antiossidante.
Anche per questa vitamina esistono dei lavori sperimentali e clinici che dimostrano la sua efficacia preventiva sulle malattie coronariche anche se, complessivamente, la vitamina C sembra avere minore efficacia clinica rispetto alla vitamina E. Tuttavia, In uno studio epidemiologico su 6624 adulti si è dimostrato che i livelli plasmatici di acido ascorbico erano inversamente correlati alla prevalenza di malattie coronariche ed ictus.
E' anche interessante la capacità della vit. C (1 dose di 3 g) di proteggere dallo stress ossidativo dovuto a fumo di sigaretta passivo.

I flavonoidi
 Si tratta di composti estremamente diffusi in natura e nelle piante ad uso alimentare. Sono anch'essi polifenoli e pertanto posseggono attività antiradicalica. Questa appartiene a tutte le classi di flavonoidi, tra cui in particolare le catechine, gli antociani e i flavonoli o i flavoni.
I flavonoidi della dieta vanno senz'altro considerati come i veri principi attivi per l'azione di prevenzione contro i danni dello stress ossidativo. Ma quanti flavonoidi ci sono nella nostra dieta? E' difficile stabilirlo in mancanza di dati reali, legati agli alimenti che effettivamente consumiamo e considerando anche che la conservazione prolungata della frutta e verdura riduce di molto le loro proprietà antiossidanti.

Ginkgo biloba
 L'attività antiossidante di Ginkgo è stata ampiamente documentata: i lavori sperimentali, ci dimostrano la capacità dell'estratto standardizzato di Ginkgo (EGb 761), di ridurre l'ossidazione delle LDL, di proteggere la retina dai radicali liberi, i neuroni dall'ipossia, ed i mitocondri di tessuto nervoso ed epatico in rapporto all'età. La sua potenza antiossidante è comparabile a quella della vit. E. In vivo, nell'animale, Ginkgo protegge il miocardio dall'ipossia, riduce il tinnito da salicilati, favorisce l'apprendimento nel topo anziano e migliora addirittura la longevità.
In base agli studi clinici sappiamo che Ginkgo limita il danno miocardico da stress ossidativo dopo bypass coronarico e, oramai senza ombra di dubbio, migliora le capacità cognitive in pazienti affetti da morbo di Alzheimer e da insufficienza vascolare cerebrale. Anche questi effetti sono mediati, almeno in parte, dalle sue capacità antiossidanti.

Flavonoidi del Citrus (diosmina ed esperidina), rutina e Mirtillo
 Sono composti e droghe che vengono comunemente trattate nell'ambito dell'insufficienza venosa cronica. La letteratura recente si sofferma soprattutto sulle loro proprietà antiossidanti - importante peraltro anche per la patologia venosa - che, assieme a quelle antitumorali (dimostrate per ora solo in vitro e nell'animale), rende queste droghe promettenti nel campo del trattamento/prevenzione di molte condizioni legate allo stress ossidativo. 

Ginseng
 Le proprietà antiossidanti di Ginseng sono particolarmente interessanti perché si esplicano attraverso un duplice meccanismo: un'attività diretta antiradicalica, inibente la perossidazione lipidica e stimolante l'attività di importanti enzimi antiossidanti dell'organismo quali la superossido-dismutasi e la catalasi, ed una indiretta, che sta emergendo come una delle proprietà fondamentali di Ginseng: la stimolazione della sintesi d'ossido di azoto (NO), molecola "emergente" della medicina di fine millennio. L'NO, oltre ad essere considerato un vero e proprio neurotrasmettitore, viene prodotto dall'endotelio vascolare, dove esercita una fondamentale azione di vasodilatazione. Ginseng non solo ne stimola la sintesi, ma protegge l'NO dall'attacco e degradazione (con produzione di perossinitrite, sostanza tossica) da parte di radicali superossidi attraverso il potenziamento dell'attività degli enzimi antiossidanti. Ginseng favorisce così la buona circolazione del sangue negli organi, proteggendoli da fenomeni di ischemia ed ipossia, che, come sappiamo, comportano uno stress ossidativo.

Probabilmente in rapporto anche alla sua attività antiossidante, Ginseng sembra avere anche capacità preventiva antitumorale.

Cardo mariano
 Anche Cardo mariano, ed in particolare la sua miscela di flavolignani che va sotto il nome di silimarina, ha una potente attività scavenger dei radicali liberi. Poiché nelle epatopatie acute e croniche lo stress ossidativo sembra avere un ruolo patogenetico importante, è molto probabile che l'attività antiossidante di Cardo mariano rappresenti uno dei meccanismi più significativi alla base della sua discreta capacità epatoprotettiva. 

Strategia antiossidante
 In letteratura scientifica troviamo utilizzati molti metodi di laboratorio utili alla quantificazione dello stress ossidativo. I principali sono:

dosaggio di singoli antiossidanti:

Purtroppo, fra questi esami pochi sono attualmente eseguiti nei laboratori. Non essendo perciò agevole individuare le persone a rischio di stress ossidativo, è necessario per ora fare affidamento alle conoscenze a disposizione sui rapporti fra patologia e stress ossidativo.
L'analisi che abbiamo fatto ci consente, crediamo, di giungere a qualche pratica conclusione. Puer non essendo certamente autorizzati a proporre linee guida e tanto meno protocolli riteniamo che la massa di lavori preliminari ci autorizzi a suggerire fin d'ora delle semplici ipotesi di comportamento clinico. Una strategia antiossidante di base, realizzata mediante la dieta e lo stile di vita, è auspicabile per chiunque. Ci protegge da molte malattie ed è probabilmente un fattore di longevità. Le patologie di cui abbiamo parlato richiedono invece una prevenzione primaria (in presenza soltanto di fattori predisponenti) o secondaria (prevenzione delle complicanze di una patologia in atto) mediante una strategia antiossidante che, per essere ottimale, deve essere globale. Essa non può prescindere dalla dieta (mediterranea), che può essere supplementata da alcune vitamine date ad alte dosi (vitamine E e C), da frutta e verdura disidratata (che permette un alto apporto di antiossidanti) e da alcune piante medicinali. Anche la vitamina B6, l'acido folico ed il selenio sono componenti della dieta che entrano in vario modo nella difesa dallo stress ossidativo. 

Allo stato attuale delle conoscenze, in carenza di studi clinici adeguati, non è soltanto difficile proporre precise e documentate misure di prevenzione, ma è anche impossibile fare una graduatoria dell'efficacia di ciascuna droga antiossidante rispetto alle altre e scegliere quindi la migliore per ogni singola patologia. 
Con tutte le cautele necessarie, crediamo però che Ginkgo, Ginseng e Cardo mariano possano essere le droghe antiossidanti di prima scelta:

Naturalmente, non essendo i tempi maturi, come dicevamo, per la proposta di protocolli basati sul generale consenso, la selezione dei pazienti da sottoporre al trattamento preventivo con droghe antiossidanti e la strategia generale (droga, posologia, durata) del trattamento può essere fatta soltanto dal singolo medico, valutando caso per caso.