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Studi clinici in
medicina: |
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Articolo redatto dal dott. Enrico Aitini, Vice-Direttore della Divisione di Oncologia Medica ed Ematologia dell’Ospedale Carlo Poma di Mantova. Estratto da CIVILTA’ MANTOVANA n° 106 anno XXXIII del Maggio 1998 |
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Introduzione
Da alcuni mesi un profondo malessere attraversa, piu' che in altri
periodi, il mondo della sanita' italiana: potrebbe trattarsi unicamente
di una delle tante espressioni con cui una societa' manifesta, da anni,
le proprie incertezze, la confusione, un esasperato senso di relativismo.
Cosi' potrebbe essere.
Di certo il complesso rapporto medicina/societa' appare a tutti assai
compromesso e questo, forse, anche per un mancato rispetto di quella
scala di valori umani e scientifici presupposto necessario ad una civile
convivenza. Le vicende di questo ultimo periodo hanno certamente generato
nei pazienti e nelle loro famiglie nuove speranze nella cura di molte
malattie, in particolare in quelle tumorali.
D’altro lato non trascurabile e' il disagio di chi opera un tentativo
di acconsentire alle richieste di una popolazione sofferente e, nello
stesso tempo, di mantenere una coerenza con quegli indirizzi scientifici
nati da ricerche i cui esiti sono stati invalidati da metodologie
universalmente riconosciute: dunque posizioni che, in certi momenti,
sembrano inconciliabili, mentre, giorno dopo giorno, diviene piu'
difficile capire dove alberghi l’etica medica dopo che quella
dell’informazione, se mai sia esistita davvero, sembra comunque
tramontata per sempre.
Ed allora obiettivo di questo breve saggio sulla sperimetazione medica
negli ultimi anni del ventesimo secolo e' quella di analizzare metodi e
strumenti attraverso cui uno studio clinico, ovvero un esperimento
scientifico, condotto su un campione di pazienti affetti da una malattia,
possa giungere a risultati utilizzabili per l’intera popolazione
portatrice di quella particolare forma di patologia.
Oltre all’analisi degli aspetti metodologici, pero', si vuole qui anche
valutare se e come la dimensione etica costituisca parte integrnate nel
disegno e nell’esecuzione di tali studi.
L’attenzione sara' posta in particolare modo sulle problematiche
oncologiche questo non solo per le note vicende degli ultimi mesi che
mettono in luce una volta di piu' l’impatto fortemente emozionale che
l’evento "tumore" scatena in pazienti, nuclei familiari e
societa' intera ma anche perche' la metodologia degli studi clinici
controllati e la validazione dei risultati tramite analisi di carattere
statistico fanno parte, ormai da alcuni decenni, del patrimonio
culturale dell’oncologia medica e dell’ematologia, evento di non facile
riscontro in altre discipline mediche.
E risulta opportuno ricordare come la ricerca di base (attuata in
laboratori) costituisca il requisito essenziale per fornire quei
dati sperimentali, quelle premesse di ordine biologico e molecolare che,
alla fine di questo secolo, molta luce hanno diffuso sui meccanismi di
insorgenza e di progressione dei tumori.
Ematologia ed oncologia
divengono cosi' tipiche discipline di quella avventurosa frontiera che
corre tra ricerca biologico/molecolare e clinica.
Aspetti metodologici
In medicina, la storia degli studi clinici (clinical trial)
risale probabilmente, alla meta' del XVIII secolo quando James Lind
dimostro' una maggiore efficacia dell’assunzione di agrumi rispetto ad
altre forme di terapia nel trattamento dello scorbuto.
Quel risultato ottenuto reclutando globalmente 12 pazienti indurrebbe
un bonario sorriso sulle labbra di qualsiasi statistico, tuttavia, lo
studio di Lind apporto' un non trascurabile contributo a quel grande
capitolo del sapere definito come epistemologia, ovvero filosofia e
metodologia della scienza.
Il XIX secolo espresse una costante ricerca di strumenti che
consentissero una validazione dei risultati attraverso nuove tecniche
quali, ad esempio, il confronto tra pazienti sottoposti alla terapia
oggetto di studio e pazienti non trattati (braccio di controllo).
Alla fine del secolo scorso, inoltre, fu introdotta la tecnica di
"randomizzazione" che consiste nell’assegnare i pazienti a due
diversi tipi di trattamento in maniera casuale.
Il suo ideatore non poteva certamente immaginare che l’utilizzo della
tecnica "random" sarebbe stata alla base, nel secondo novecento,
di tutti gli studi clinici atti a verificare l’efficacia di nuovi
farmaci o di nuove combinazioni farmacologiche nella terapia delle piu'
svariate tecnologie.
Il primo studio randomizzato in oncologia ed ematologia risale agli
anni ‘50 e aveva l’obiettivo di confrontare l’efficacia di due farmaci
utilizzati in diverse modalita' nella terapia della leucemia acuta
linfoblastica.
Da allora, anno dopo anno, un numero illimitato di trials ha consentito
di aumentere le guarigioni in pazienti affetti da patologia neoplastica
dal 15% agli attuali 48-50%.
Il termine generico di "studi clinici" necessita, per una
migliore comprensione del problema, di alcune puntualizzazioni.
La valutazione di un nuovo farmaco, ad esempio, comporta vari
"steps" successivi alle indagini precliniche, indagini queste
ultime non eseguite sull’uomo ma su colture cellulari: questi passaggi
vengono definiti fasi (I, II, III, e IV) il rispetto della cui
sequenzialità (in particolare delle prime tre) costituisce
l’indispensabile presupposto logico per poter validare i risultati.
Si parla in questo modo di studi di fase I (studio della tossicita'
di un farmaco sull’uomo, dei suoi principali effetti collaterali, della
dose massima tollerata), fase II (valutazione dell’efficacia
del farmaco nei confronti di una determinata neoplasia utilizzando,
ovviamente, le informazioni della fase precedente), fase III
(confronto del farmaco con la migliore terapia tradizionale definita c
ome "golden standard"), e fase IV ovvero valutazione degli
effetti a lungo termine e in larga scala.
Ci occuperemo qui degli studi di fase III, cioe' di quelli che hanno
contribuito maggiormente a definire lo stato dell’arte nella cura delle
varie forme tumorali. Questi trials sono necessariamente prospettici,
ovvero studi in cui le osservazioni sul campione preso in esame sono
attuate successivamente al concepimento dello studio: sono inoltre
controllati (confronto fra due terapie,abitualmente un nuovo tipo
di terapia verso golden standard) e randomizzati (assegnazione
casuale dei pazienti ad uno dei due bracci).
Alla base di questo tipo di sperimentazione esiste sempre un’ipotesi da
verificare: la piu' comune e' quella relativa all’esistenza o meno di
una terapia migliore (per risultati e tollerabilita') rispetto
a quella considerata il golden standard.
Lo studio clinico deve essere formulato in maniera tale da poter
rispondere al quesito racchiuso nell’ipotesi. Al momento della
formulazione di uno studio clinico va redatto un protocollo che oltre
ad esplicitare l’ipotesi costituira', durante tutte le fasi dello
studio stesso, il riferimento operativo per il personale coinvolto.
Un protocollo tipico per questo tipo di sperimentazioni cliniche
comprende i seguenti paragrafi:
Aspetti etici
Assai vivace e' oggi il dibattito su quanto l’etica entri a far
parte integrante di queste sperimentazioni cliniche e quali siano gli
strumenti atti a verificare il corretto rapporto tra tendenza utilitaristica
universale e tendenza di utilita' rivolta al paziente e quale invece
quello dell’intera comunita' di persone ammalate o che si ammaleranno
della stessa patologia.
Ci si interroga su quali siano i livelli ove e' possibile verificare
l’eticita' di una ricerca clinica. Esistono certamente alcuni
presupposti che consentono una prima, pur generale, valutazione: il
rispetto dei valori antropologici, i presupposti scientifici dello
studio, la deontologia degli sperimentatori che deve essere ispirata a
valori di solidarieta' e di indipendenza.
Generalmente, poi, all’interno del protocollo, nel paragrafo
"aspetti etici" del trial si specifica che lo studio sara'
condotto in accordo alle raccomandazioni indirizzate ai medici coinvolti
nella ricerca clinica, raccomandazioni scaturite dalla diciottesima
Conferenza Medica Mondiale tenutasi nel giugno del ‘64 in Finlandia,
conosciute come Dichiarazione di Helsinki, e dai successivi
aggiornamenti (Tokio 1975, Venezia 1983, Hong Kong 1989, Somerset
West 1996): in questi anni si preferisce, per meglio esplicare tali
problematiche, inserire nel protocollo il testo integrale della
Dichiarazione.
Riteniamo possa risultare utile riportarne alcuni passi e commentarne
altri.
L’introduzione recita tra l’atro: "E’ missione costante del medico
salvaguardare la salute delle persone. Le sue conoscenze e la sua
coscienza sono dedicate alla realizzazione di questa missione(...).
Un medico agira' solo nell’interesse del paziente nel momento in cui
somministrera' farmaci che potenzialmente mostrano effetti collaterali
sul fisico e sulla psiche del paziente stesso....".
Nei dettagli relativi alle sperimentazioni cliniche, poi, si sottolinea,
tra l’altro, come questi studi debbano essere sottoposti al vaglio di
un comitato indipendente (gli attuali comitati etici, espressione
di varie competenze culturali: scientifica, etica, legale..) e
condotti da personale medico particolarmente esperto in quella
disciplina. Viene quindi ribadito il diritto alla privacy in tutte le
sue espressioni e affermato con decisione come l’interesse del soggetto
debba sempre prevalere su quello della scienza e della societa'.
Particolare attenzione e' dedicata inoltre a tutti i momenti relativi
all’informazione (in termini di modi e di contenuti) che non
vanno ricondotti al semplice ottenimento del consenso informato, ma ad
una dettagliata descrizione del programma terapeutico: al paziente
devono essere adeguatamente spiegati gli scopi, i metodi, i potenziali
vantaggi e gli eventuali rischi connessi alla somministrazione dei
farmaci, i possibili disagi che, in generale, puo' comportare il
programma.
Il paziente deve essere ben conscio della sua possibilita' di rifiutare
la partecipazione allo studio senza che questo precluda la migliore
prestazione possibile da parte del medico come pure deve essergli
assicurata la possibilita' di poter uscire dallo studio in ogni momento,
senza che questo possa compromettere il rapporto di fiducia col medico o
la garanzia di poter proseguire le cure in altro modo.
Con decreto del Ministero della Sanita' emanato in data 27 aprile ‘92,
sono state inoltre illustrate le disposizioni relative alle condizione
dei trials (in armonia con la direttiva CEE 91/057) ed in
particolare le norme di "buona pratica clinica" (Good
Clinical Practice).
Riguardo agli aspetti etici viene naturalmente ribadita la necessita' di
una scrupolosa osservazione della Dichiarazione di Helsinki (e dei
piu' recenti aggiornamenti) da parte di tutti gli operatori
coinvolti nello studio.
A questo proposito, se da un lato si sottolinea come l’integrita' ed il
benessere dei pazienti debbano essere responsabilita' primaria degli
sperimentatori, dall’altro viene ribadito come la tutela dei diritti
umani nella sua completezza sia compito peculiare dei comitati etici.
Appare evidente come anche il legislatore, abbracciando le proposte
della Societa' Medica Internazionale concretizzatasi nella
Dichiarazione di Helsinki, inviti lo sperimentatore a prendersi cura
dei pazienti coinvolti nello studio attraverso una profonda visione
antropologica della ricerca ed una cultura medica (e non solo
tale) disposta a vivere la propria quotidiana responsabilita' nei
confronti dei valori e del senso complessivo della vita.
Conclusioni
E’ nozione comune come la programmazione di uno studio clinico
controllato, il suo disegno supportato da una valida letteratura
scientifica, la sua esecuzione nel rispetto di regole etiche o degli
aspetti relativi alla qualita' della vita (nelle sue tre principali
componenti di benessere fisico, psichico e sociale), di criteri di
selezionedei pazienti e di esigenze statistiche e temporali,
costituisca un’impresa di non sempre facile realizzazione.
In questo confuso periodo che mette costantemente in luce un difficile
rapporto fra medicina e societa', e' bene tuttavia ricordare che la
scienza non concede deroghe e tutti gli aspetti sopracitati devono
rimanere punti fermi nella realizzazione delle sperimentazioni cliniche
dal momento che, oggi, queste costituiscono l’unica strada per validare
i frutti che la ricerca di base quotidianamente propone.
Un severo controllo di qualità dei dati offerti da una sperimentazione
clinica, un’attenta interpretazione dei risultati e, successivamente,
l’analisi di piu' studi clinici randomizzati (meta-analisi),
consente di definire, attraveso le "consensus conferences", lo
stato dell’arte nella cura di determinate patologie in modo tale che,
in un determinato momento, e' considerata la migliore terapia attuabile.
(Tratto dagli atti del congresso "la qualita' della Cura in Oncologia" a cura di Ambrosini G, Barni S, Frontini l.- TRENTO, 3 Ottobre 1998)
Il Nuovo Codice Deontologico (in via di approvazione definitiva
in questi primi giorni di ottobre) recita un passo: "Il medico
ha il dovere di fornire al cittadino, tenendo conto del suo livello di
cultura e di emotivita' e delle sue capacita' di discernimento, la piu'
serena e idonea informazione sulla diagnosi, sulla prognosi, sulle
prospettive terapeutiche......" .
Cosa intendiamo per "idonea informazione" e che cosa puo'
costituire ostacolo alla realizzazione di tale obiettivo?
A priori esistono almeno due condizioni che tendono a rendere
problematica l’informazione tra medico e paziente. Per primo ci sembra
utile ricordare che il corso di studi universitari di Medicina e
Chirurgia puo' fornire, naturalmente, la laurea in Medicina e Chirurgia
ma di certo non realizza quella che possiamo chiamare la condizione
"di essere medico".
Se poi, nello specifico, andiamo ad analizzare quanti sono i corsi
dedicati alle problematiche relative all’informazione e comunicazione,
scopriamo che, nel mondo, sono pochissime le Universita' che prevedono
un minimo di scolarizzazione in questo senso.
Un secondo problema e' costituito dal ruolo che i media giocano
nell’informazione (o disinformazione) dei cittadini: e' strano
e, in fondo anche amaro dover constatare come il ruolo dei "media"
in molte situazione utile e coerente con i principi di liberta', in
campo sanitario, anche tenendo conto di lodevoli eccezzioni ha spesso
generato confusione tra i pazienti disorientamento, illusioni ma poca
chiarezza. Sia quando si parlava di "male del secolo",
"male incurabile", "male che non perdona" usando
questi e molti altri termini al seguito di una fantasia che tentava di
esorcizzare, ignorando volutamente il nome delle varie e numerose
malattie che, ancora oggi, qualcuno tenta di racchiudere nel termine
"cancro" (a sua volta esorcizzato !).
Cio' premesso, il quesito fondamentale che il medico, l’oncologo in
particolare, si deve porre e' che cosa un paziente si aspetti da quello
che spesso e' il momento della prima comunicazione o comunque
l’occasione per chiarire eventuali dubbi sulla diagnosi, sui
provvedimenti terapeutici e sulla prognosi.
Naturalmente il quesito va posto tenendo conto dell’estrema
eterogeneita' delle condizioni soggettive ed oggettive, il vissuto di
ogni persona, le condizioni cliniche, il tipo di malattia, l’eta' del
paziente (ricordiamo che, soprattutto nella nostra cultura, la
vecchiaia di per se' vissuta spesso come malattia), il grado di
istruzione, l’intensita' dei rapporti interpersonali più stretti, il
ruolo sociale, i tipi di trattamento previsti e cosi' via: queste sono
tutte variabili in grado di influenzare il tipo di informazione sulla
diagnosi e sulle sue conseguenze.
Se e' vero quindi che ricercare comportamenti standard conseguenti
all’evento "tumore" costituisce un’ingenuita' o un errore,
possiamo comunque ritenere, con un certo grado di sicurezza, che ogni
paziente desideri, nel profondo di se', sentirsi comunicare che non
esiste nessun pericolo per la sopravvivenza e neppure il rischio di
veder trasformata la sua vita con decisioni che gli sono estranee.
Noi tutti sappiamo pero' che il piu' delle volte questo non e'
possibile: anche iniziare una endocrinologia per bocca, priva di
effetti collaterali importanti, o semplicemente sottoporsi con
regolarita' ai controlli proposti nell’ambito di un abituale
follow-up, puo' costituire un’importante violenza psicologica tale
da alterare la progettualita' e con essa la qualita' di vita di una
persona.
Questa consapevolezza, tuttavia, non e' patrimonio esclusivo del medico
ma anche della maggior parte dei pazienti e cosi', almeno in una
determinata tipologia di molti (forse la più diffusa),
divengono preminenti altre aspettative, a cominciare da quella di un
dialogo ove il paziente stesso possa giocare un ruolo attivo, prima di
tutto trovando un adeguato spazio per essere ascoltato, per manifestare
liberamente dubbi, incertezze, paure, speranze, il paziente, cioe',
vuole conoscere ed essere conosciuto, comprendere ed essere compreso.
Una seconda esigenza e' quella di poter identificare nel medico
incontrato un preciso punto di riferimento che si protrarra' nei mesi e
negli anni successivi, evitando continui cambiamenti che potrebbero
generare un senso di frammentarieta', di mancata linearita', di
confusione nella gestione stessa della malattia.
L’identificazione di un riferimento costante, lo sappiamo bene, puo'
risultare assai complesso nell’ambito di una struttura ospedaliera
abbastanza articolata, tuttavia tale condizione potrebbe rivelarsi
assai favorevole anche per il medico, consentendogli, durante
l’approfondimento del rapporto con il paziente, una certa grdualita'
di informazione.
Al di la' di questi aspetti, andrebbe in ogni caso affrontato anche il
problema della "compliance" nei confronti di tutta l’equipe
medico infermieristica e di tutte le altre persone che agiscono
all’interno della struttura, quali segretarie, personale ausiliario,
volontari....
Come operatori sanitari, riferendo a tale dizione lo sforzo per
generare o quantomeno mantenere salute psico-fisica, inoltre,
dobbiamo tutti possedere la piena consapevolezza di come il paziente
sia in grado di percepire la professionalita', la sicurezza, la
cordialita', l’effettiva partecipazione ai suoi problemi, la capacita'
di farsi "contenitore" delle angosce che lo opprimono.
Durante questi colloqui viene facilmente percepita la differenza tra
l’essere sicuro e il mostrarsi tale, tra la capacita' di cogliere i
problemi secondo una corretta scala di importanza ed un semplice
atteggiamento paternalistico. Costituire una corretta relazione
medico/paziente significa in qualche modo entrare nell’essenza
stessa della medicina, "nel cuore" di questa scienza e di
quest’arte, secondo l’immagine proposta da alcuni autori anglosassoni.
